Б. Делийска1, М. Тотев2
1Първа нефрологична клиника, МУ - София
2Клиника по спешна образна диагностика, МБАЛСМ "Н. И. Пирогов"
HYPERTENSIVE CRISIS AND KIDNEYS B. Deliiska1, M. Totev2 1First Clinic of Nephrology, Medical University - Sofia 2Clinic of Еmergency Imaging Diagnostics, MHATEM "N. I. Pirogov"   Резюме

В обзора се разглеждат някои по-нови данни, отчи-тащи връзката между хипертонията и бъбреците. Проследени са диагностичното и терапевтичното поведение при хипертонична криза, като това със-тояние се разделя на 2 степени - спешно и извън-редно. Особено важно е постепенното намаляване на артериалното налягане за 2-4 ч при извънредната и 24-48 ч при спешната криза. Определят се типът поведение и прилаганите антихипертензивни медикаменти.Ключови думи: хипертония, бъбреци, хипертонична криза
През последния век в развиващите се страни настъпиха промени в социално, културно и хигиенно отношение. Те подобриха социалния живот и здравето на популацията с намаляване на класическите процеси като малнутриция, инфекции, детска смъртност и същевременно с повишаване на честотата на кардиоваскуларните заболявания и смърт. Това се свързва и със специфични кардиоваскуларни рискови фактори, каквито са калоричната и богата на мазнини храна, тютюнопушенето, алкохолът, намаляването на физическите занимания и др. Едновременно с това цялата популация има възможност и достъп до по-качествени и ефективни медицински грижи и лекарства, във връзка с което нараства преживяемостта на болните с васкуларни кризи. Много фактори имат значение за определяне на тяхната прогноза. Това са: хипертонията, кардиоваскуларното моделиране на симпатиковата активация, промяната на физиологичния отговор на таргентните органи към свръхнатоварването, метаболитният синдром, затлъстяването, инсулиновата резистентност, промененият липиден профил и метаболизмът на мастни киселини, чувствителността към сол, намаляването на функционалния бъбречен резерв, гломерулната хиперфилтрация, наличието или липсата на артериална хипертония, абнормната екскреция на протеини в урината, нарушенията в кръвосъсирването, супероксидната продукция, растежните фактори, хроничното възпаление и неговите маркери и прогресията на гломерулосклерозата, хиперурикемичният статус, ендотелната дисфункция и др. Особено важно е съчетанието им с други особености, които не могат да бъдат променени, каквито са възрастта, тютюнопушенето и алкохолът [3]. Някои фактори от страна на бъбреците имат отношение към развитието на хипертонията. Един от тях е намаленият брой на нефроните по време на развитието на бъбреците, при които настъпват маладаптивни промени и проява на хипертония и/или бъбречни заболявания. Повишеният симпатиков тонус се свързва с хипертонията поради хемодинамичните му ефекти и въздействието върху излъчването на вода от бъбреците. Абнормности в аферентния лимб на симпатикуса при регулацията на централните неврони и модулиране на еферентната симпатикова дейност причиняват автономни промени, които се придружават от хипертония. Може да се установят променен капацитет на артериалните барорецептори, повишен тонус на симпатикусовата система и засилено отделяне на норепинефрин. Значение в патогенезата на хипертонията имат дефектната трансдукция от допамин-рецепторните сигнали. Допаминовите рецептори се установяват в човешки органи и тъкани, предимно в ЦНС, симпатиковите ганглии, постган- глийните нервни окончания, съдовото русло, сърцето, ГИТ и бъбреците. Периферните допаминови рецептори повлияват кардиоваскуларната и бъбречната функция, като намаляват следнатоварването и съдовата резистентност и засилват натриурезата. Тези рецептори в бъбрека са разположени по дължината на нефрона, с най-голяма честота върху проксималните тубулни епителни клетки. Метаболитите на арахидоновата киселина участват в регулацията на бъбречния епителен транспорт и съдовата функция. Част от тях имат отношение към констрикцията на прегломерулните артериоли с инхибиране на калиевите каналчета и оказват влияние върху авторегулацията на бъбречния кръвоток и реактивността на аферетните артериоли. Прегломерулните артериоли се дилатират от метаболит, който активизира бъбречните гладкомускулни клетки. Метаболитите на цитохром Р450 действат като вторични информатори, вкл. за ендотелин, азотен окис и ангиотензин ІІ. Ангиотензин І конвертиращият ензим е един от основните ектопротеини, съществуващ в свързана с мембрани и в разтворима форма. Вероятно той има отношение към неоваскуларизацията, атеросклерозата, бъбречната и пулмофиброзата, хипертрофията на миокарда и възпалителните процеси. Вазопресинът причинява повишаване на албуминурията, което е във връзка с увеличената пропускливост на гломерулите. Този процес частично се регулира от ренин-ангиотензиновата система. Ето защо се приема, че вазопресинът има значение за албуминурията при болни с хипертония и диабет. Основните таргетни органи на хипертонията са сърцето, бъбреците, мозъкът и артериалните кръвоносни съдове. Неконтролираната хипертония ускорява техните изменения и причинява органна недостатъчност. Основните насоки за лечение и контрол на повишеното артериално налягане (АН) имат за цел да предотвратят прогресията на тези промени. Състоянието на таргетните органи определя интензивността и спешността на лечението, както и лекарствената група, използвана като първо средство на избор. Важно е да се отбележи, че всички антихипертензивни медикаменти, които значително биха намалили АН, намаляват и фаталните усложнения от повишеното АН и значително забавят органните увреждания. Тъй като системата ренин-ангиотензин-алдостерон има важно значение относно таргетните изменения, лекарствата, антагонисти на тази система, са с постоянна органна протекция [6]. Хипертоничната криза представлява драстично повишаване на АН, което може да е неотложно и спешно или да се определи като извънредно състояние. При първото липсват увреждания на таргетните органи. Това дава възможност АН да се намали постепенно с 15-25% за 24-48 ч с перорални лекарства [7]. Когато се касае за извънредно състояние, е необходимо незабавно започване на лечение с оглед на предотвратяване на органни и съдови увреждания. Първите 2-4 ч е необходимо диастолното АН да се намали до 100-110 mm Hg, или с 25% от изходните стойности [5]. По-често диастолно АН над 120 mm Hg се отчита като хипертонична криза [10]. По-важна е обаче не абсолютната стойност на АН, а степента на неговото повишение. Ако хипертоничната криза е придружена със съдови увреждания, лечението трябва да започне колкото може по-бързо. Според други автори нивото на намаляване на АН е строго индивидуално и зависи от типа на хипертоничната криза. Неконтролираното намаляване на стойностите на АН може да причини хипотония, кома, инсулт, исхемични мозъчни увреждания, миокарден инфаркт, ОБН или смърт. Тези усложнения са по-чести при липсата на адекватно и продължително наблюдение на болния. Те биха могли да бъдат избягнати с по-бавно намаляване на АН [1, 7]. Уместно е при такива пациенти да се прилагат лекарства с възможност за титриране на дозата. Натриевият нитропрусид е особено популярен при такива състояния. Той би могъл да се комбинира с нитроглицерин, особено когато има данни и за остър коронарен инцидент. При част от болните се прилага и бета-блокер. Ако кризата е придружена с белодробен едем, е уместно да се използа комбинацията от бримкови диуретици, нитроглицерин и натриев нитропрусид. Хидралазинът би могъл да бъде средство на избор при еклампсия [5]. Ако хипертоничната криза не е особено тежка, обикновено тя е и безсимптомна, липсва ретинопатия и незабавно нормализиране на АН не се налага. Особено важни при тези състояния са включване на инициална терапия и внимателно проследяване на пациента. [7]. Уместно е при болен с асимптомна тежка хипертония със стойности на диастолното АН до 130-140 mm Hg лечението да не се започва с парентерални медикаменти. След овладяване на кризата е подходящо да се преценят възможните фактори, причинили високите стойности на АН. Те биха могли да бъдат несистемно приемане на препоръчаните медикаменти и/или наличие или прогресиране на вторична форма на хипертонията, като стеноза на а. renalis [1]. Основен момент в поведението е да се уточни дали състоянието на болния е действително спешно, като от това би зависил начинът на прилагането на медикамента - парентерално или орално. Допаминът причинява повишаване на бъбречния кръвоток, намалява бъбречната резистентност и въздейства върху бъбреците, като повишава натриурезата и диурезата. Загубата на неговата функция се свързва с възрастта и има значение в патогенезата на хипертонията [2]. Едно от средствата на избор при хипертонични кризи е фенолдопам-селективният допаминов агонист, причиняващ периферна вазодилатация чрез стимулиране допамин 1 адренергичните рецептори. Той притежава някои предимства пред натриевия нитропрусид, като повишава натриурезата и диурезата, не е светлочувствителен и не е свързан с цианидова интоксикация, като не е отчетен и рибаунд ефект след прилагането му [8]. Адекватното антихипертензивно лечение значително намалява заболяемостта и смъртността от инсулт, коронарни сърдечни заболявания, но същевременно не се установява промяна в честотата на свързаните с хипертонията сърдечна и бъбречна недостатъчност. Основните изменения при тях са във връзка с исхемията, интраорганната фиброза и с възрастта. Препоръчваните преди години анхипертензивни медикаменти като диуретици и бета-блокери имат минимален антиисхемичен и антифибротичен ефект върху бъбреците и сърцето. За разлика от тях по-новите класове лекарства, каквито са АСЕ инхибиторите, ангиотензин ІІ тип 1 рецепторните антагонисти, някои калциеви антагонисти, подобряват кръвотока и кръвния резерв и имат антифибротичен ефект [4, 9]. Възрастните са с повишен риск от органни увреждания при хипертонична криза. При тях хипертоничната спешност и извънредното състояние се определят от това, доколко бързо би следвало да се намали АН, като се преценява и състоянието на сърцето, мозъка, ретината и бъбреците [10]. Книгопис1. Conzalez, D. G. et C. V. Ram. Therapeutic survey: hypertensive emergencies. - Can. J. Cardiol., 1987, № 3, 154-161.2. Doggrell, S. A. The therapeutic potential of dopamine modulators on the cardiovascular and renal systems. - Expert. Opin. Invest. Drugs, 2002, № 11, 631-644.3. Fernandes-Andrade, C. Renal markers and predictors and renal and cardiovascular risk factors. - Nefrologia, 2002, Suppl. 1, № 22, 2-29.4. Frohlich, E. D. Local hemodynamic changes in hypertension: insights for therapeutic preservation of target organs. - Hypertension, 38, 2001, 1388-1394.5. Grossman, E., A. N. Ironi et F. H. Messerli. Comparative tolerability profile of hypertensive crisis treatment. - Drug Saf., 19, 1998, 99-122.6. Mensah, G. A., J. B. Croft et W. H. Giles. The heart, kidney and brain as target organs in hypertension. - Cardiol. Clin., 20, 2002, 225-247.7. Prisant, L. M., A. A. Carr et D. W. Hawkins. Treating hypertensive emergencies. Controlled reduction of blood pressure and protection of target organs. - Postgrad. Med., 93, 1993, 92-96, 101-104, 108-110.8. Post, J. B. et W. H. Frishman. Fenoldopam: a new dopamine agonist for the treatment of hypertensive urgencies and emergencies. - J. Clin. Pharmacol., 38, 1998, 2-13.9. Susic, D. et E. D. Frohlich. Nephroprotective effect of antihypertensive drugs in essential hypertension. - J. Hypertens., 16, 1998, 555-567.10. Thacker, H. L. et D. W. Jahnigen. Managing hypertensive emergencies and urgencies in the geriatric patient. - Geriatrics, 46, 1991, 35-37.
    Адрес за кореспонденция: Доц. Б. Делийска Първа нефрологична клиника Медицински университет ул. “Дамян Груев” № 8 1303 София E-mail: delijska@yahoo.com           Сулфонамиди.

Сулфонамидите са синтетични съединения, влизащи в групата на противомикробните химиотерапевтични лекарствени средства. Те се използуват за специфично лечение на някои инфекциозни заболявания.
Поради близката си химична структура с парааминобензоената киселина, сулфонамидите се нейни конкурентни антагонисти. Повечето бактерии използуват киселината за синтез на фолиевата киселина, която играе важна роля в обмяната и развитието на микроорганизмите.
Сулфонамидите имат бактериостатичен ефект.Комбинацията сулфонамид + риметоприм се нарича бисептол. Бисептолът има бактерицидно действие и по-широк антибактериален спектър.
Механизмът на бактерицидното действие се обяснява с това, че двете съставки на комбинирания препарат блокират на различни нива синтеза на фолиева киселина в микроорганизмите.
Сулфонамидите притежават широк антибактериален спектър. Те действуват срещу стрептококи, менингококи, пневмококи, някои видове стафилококи, гонококи, ешерихия коли, хемофилус инфлуенце, клебсиела, салмонела, актиномицети, антраксен бацил, холерен вибрион, хламидия трихоматис. Слабо активни са срещу много стафилококи, спирохети, ентерококи, клостридия, микоплазма, вируси.
Сулфонамидите се резорбират бързо в тънките черва. Те се разпределят във всички тъкани и тъканни течности в организма. Излъчват се през бъбреците с урината. Слабо се резорбират т.н. неразтворими сулфонамиди като сулфагванидин, кои то се прилагат за локално лечение на чревни инфекции.
Странични действия налагат нерядко прекратяване на сулфонамидното лечение. Наблюдават се отделяне на кристали с урината, алергични реакции, диария, разрушаване на еритроцитите /хемолиза/.
От алергичните реакции най-чести са:уртикария, мехури по кожата и лигавиците, оток на Квинке, серумна болест. При натрупаване на сулфонамиди в организма се наблюдават токсични явления, засягащи почти всички системи и органи /хепатит, панкреатит, гломерулонефрит, анемия, въз палителни промени в устната кухина/.
Сулфонамиди не се прилагат при тежка чернодробна и бъбречна недостатъчност, сърдечна декомпенсация, бременност и при новородени.
Сулфонамидите се делят на следните по-голями групи:
1. Бързо резорбиращи се и бързо отделящи се сулфонамиди, към които се отнасят класическите сулфонамиди норсулфазол /сулфатиацол/, сулфацил /сулфацетамид/, сулфаметоксазол, уросулфан. От тях най-често се използуват препаратите сулфацил /като маза за очи/, сулфацетамид /като капки за очи/ и уросулфан /срещу инфекции на пикочоотделителната система/; 2. Сулфамиди с продължително действие /депо-препарати/. От тази група се използуват малък брой препарати, поради много честите алергични реакции, които предизвикват. Най-често се прилага депо-сулфамид при неусложнени инфекции на дихателните пътища, пикочоотделителната система и меките тъкани /фурункули/; 3. Труднорезорбиращи се сулфонамиди. Те се прилагат при чревни инфекции /ентероколити/. Такива препарати са сулфагванидин и фталазол; 4. Комбинирани сулфонамиди. Към тази група принадлежи препаратът бисептол /котримоксазол, септрин/, който представлява комбинация на сулфонамида сулфаметоксазол и триметроприм в съотношение 5:1. Той се прилага за лечение на инфекции на кожата, на дихателната, храносмилателната и пикочоотделителната системи.          
Полимиксини.
Те представляват полипептиди с основен характер, изолирани от спорообразуващи бацили. Сравнително голямата им токсичност ограничава употребата им. В много страни се използува само колистин.
Полимиксините нарушават пропускливост та на бактериалната мембрана. Действуват бактерицидно /спират растежа на микроорганизмите/ срещу псевдомонас аеругиноза, ешерихия коли, клебсиела, салмонели, шигели, бруцела, хемофилус инфлуенце. Резистентни спрямо полимиксините са различните видове протеуси, грамположителни микроорганизми и диплококи. Това се дължи на невъзможност полимиксините да проникват през клетъчната обвивка до бактериалната плазмена мемебрана. Те не могат да се резорбират в червата, поради което се прилагат мускулно.
Полимиксините се употребяват и локално /външно/ при изгаряния и рани, инфектирани от псевдомонас аеругиноза. Мускулно и рядко венозно се прилагат при перитонит и бактериемия, когато са изолирани микро организми, нечувствителни към други антибиотици.
Полимиксините имат и странични ефекти - причиняват болка в инжектираното място и са невротоксични като предизвикват зрителни и слухови нарушения. Освен това те имат и нефротоксичен ефект т.е. - влошават бъбречната функция.
Най-употребяваният полимиксинов препарат е колимицинът /колистин, полимиксин Е/. Използува се за лечение на остър и хроничен ентероколит, бактериална дисентерция, холецистит, инфекции на пикочоотделителната система.

            Макролиди.
Наименованието на групата произлиза от това, че нейните представители притежават макроцикличен лактанов пръстен, към който са прикачени различни захари.
Към макролидите се отнасят следните антибиотици: еритромицин, олеандомицин, спирамицин /ровамицин/. Макролидите са тесноспектърни антибиотици, които са активни срещу голямата част от микроорганизмите, чувствителни към бензилпеницилина. Затова те се прилагат и в случаите, когато съществува противопоказание или невъзможност за приложение на бензилпеницилина. Ефективни са срещу стрептококи, пневмококи, стафилококи, гонококи, бордатела, микоплазма, хламидия.
Специално показание за приложение на еритромицина е инфекцията, причинена от легионела пневмофила. Ефектът, който оказват макролидите, е бактериостатичен /спират размножаването на микроорганизмите/ като подтискат протеиновия синтез. Резистентност към макролидите развиват изключително бързо стафилококите, поради което те не се използуват за лечение на стафилококови инфекции.
Макролидите са вещества с основен характер и бъзро се разрушават в киселата среда на стомаха. За да се приемат през устата те се прилагат в киселинно-устойчиви капсули. Макролидите могат да предизвикат и явления на дразнене на храносмилателния тракт /безапетитие, гадене, повръщане/. По-рядко те са токсични за черния дроб.
Прилагат се следните макролиди:
1.Еритран /еритромицин/. Той има антибактериален спектър както бензилпеницилина, но за разлика от него е активен и срещу микроплазма пнеумоние. Поради слабото му излъчване през бъбрека той се предпочита при болни с бъбречна недостатъчност.Еритромицинът не преминава през плацентата, т.е. - той е безвреден за плода;
2. Ровамицин. Той се резорбира добре след прием през устата. Излъчва се бавно от организма, предимно с жлъчката и слюнката. Прилага се за лечение на възпалителни заболявания на дихателните пътища, устната кухина и гълтача /пародонтоза, гингивит, тонзилит, фарингит/;
3. Олеандомицин. Прилага се за лечение на пародонтоза, а понякога и при инфекции на жлъчните пътища и пикочоотделителната система. Той влиза в състава на комбинирания препарат тетаролеан /тетрациклин + олеандомицин/.
              Аминогликозиди.
Аминогликозидите са група антибиотици с близка структура.Към тях се отнасят следните антибиотици:стрептомицин, канамицин, неомицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин.
Класическите аминогликозиди понастоящем се прилагат рядко /стрептомицин, неомицин, канамицин мономицин/, поради високата им органна токсичност, алергичност и бързо развитие на резистентност към тях.
Аминогликозидите болкират протеиновия синтез в микро организмите. Те действуват бактерицидно /спират размножаването както при размножаващи се, така и при неразмножаващи се микроорганизми/. Използуват се главно за лечение на инфекции, причинени от ешерихия коли, клебсиела, ентеробактер, протеус, псевдо монас аеругиноза. Те трудно се резорбират в червата, затова се прилагат мускулно.
Аминогликозидите преминават през плацентарната бариера.Отделят с главно чрез урината и затова дозировката им трябва да се съобразява с функционалното състояние на бъбреците. Комбинирането на аминогликозиди помежду им се избягва поради засилване на тяхната токсичност спрямо слуховия нерв и бъбреците, т.е. - те са ото- и нефротоксични. Освен това те могат да предизвикат полиневрит, изтръпване на крайниците, болки на мястото на инжектиране, нарушение в кръвообращението и алергични реакции.
Най-често прилаганите аминогликозидни антибиотици са:
1. Гентамицин. Той действува бактерицидно срещу ентеробактер, псевдомонас аеругиноза, стафилококи. Слабо се резорбира в червата и затова се прилага мускулно. Прониква в гръбначномозъчната течност, а също така и в перитониалната течност. Излъчва се с урината. Прилага се при инфекция на кожата, окото, пикочно - отделителната система, вторично инфектирани изгаряния, сепсис. При инфекции от псевдомонас аеругиноза се комбинира с карбеницилин. Избягва се при новородени. В сравнение с канамицина и стрептомицина той по-рядко причинява странични действия;
2. Тобрамицин /бруламицин/. Той е по-активен от гентамицина спрямо псевдомонас аеругиноза. Прилага се мускулно и по-рядко венозно /след предварително разреждане/.
3. Амикацин /амикин/. Почти всички резистентни към гентамицин чревни бактерии са чувствител ни към амикацин.
4. Неомицин. Поради високата си ото- и нефротоксичност неомицинът се прилага предимно при кожни, лигавични, ушни и очно инфекции. Той влиза в състава на редица комбинирани препарати /немибацин, небацетин, локакортен/.
5. Стрептомицин. Той е класически аминогликозид, прилаган за лечение на туберкулоза. Сега се използува по-рядко, поради често наблюдаваната ото- и нефротоксичност, висока алергичност. В съвременното антибиотично лечение стрептомицинът остава средство на избор при туларемия и чума.

            Тетрациклини.
Тетрациклините са група широкоспектърни антибиотици с бързо настъпващ бактериостатичен ефект. Те са активни срещу коки, спирохети, рикетзии, хламидии, амеби. Не са активни срещу протеус, ешерихия коли, псевдомонас аеругиноза. Те се отделят във висок процент с жлъчката, особено след прием през устата.
Отделните представители на тетрациклините се различават съществено по степента на тяхната резорбция на храносмилателния тракт. За окситетрациклина и тетрациклина тя възлиза на 60-80%, а за метациклина, доксициклина и миноциклина - 90-100%. Тетрациклините се прилагат за лечение на дихателни, жлъчни, чревни, кожни и пикоч ни инфекции. Те са средство на избор за лечение на холера. Под форма на очни капки се употребяват за лечение на трахома. При рикетциоза /Ку-треска/ най-често се прилагат тетрациклини. В комбинация със стрептомицин се прилага за лечение на бруцелоза.
Тетрациклините предизвикват често стомашно-чревни нарушения /гадене, повръщания, хронична диария, стафилококов ентероколит/, дисбактериоза, кандидоза, хиповитаминоза В и К. Във високи дози действуват токсично върху черния дроб. Тетрациклините имат афинитет към калциевите йони и се натрупват в костите и зъбния емайл. Те предизвикват жълто-кафяво оцветяване на зъбите и склонност към кариес. Могат да проникнат през плацентата и да нарушат развитието на костите в плода. Затова тетрациклините не се прилагат при бременни и при деца в предучилищна възраст.
Най-често използуваните тетрациклини са:
1. Метациклин. Той е със слаба чревна резорбция, излъчва се бавно и се приема през устата. Прилага се при инфекция на дихателните пътища, стомашно-чревния тракт и кожата; 2. Доксициклин. Той се резорбира много добре /до 90%/ след прием през устата. Денонощната доза се приема еднократно или двукратно; 3.Тетрациклин. Той се при лага мускулно,венозно или се приема през устата. Влиза в състава на комбинирания препарат тетраолеан /тетрациклин + олеандомицин/; 4. Окситетрациклин. Приема се през устата или се инжектира мускулно. Той е ефективен и срещу чревния паразит острица.
            Хлорамфеникол.
Хлорамфениколът /левомицетин, хлороцид, хлорнитромицин/ блокира протеиновия синтез на бактериите и действува бактериостатично /спира размножаването им/ срещу широк спектър микроорганизми. Той е единственият антибиотик, който се получава синтетично в промишлени мащаби. Приет през устата, той се резорбира бързо и пълно /90%/.
Хлорамфениколът прониква много добре в тъканите. В централната нервна система и в гръбначно-мозъчната течност неговата концентрация е равна на плазмената, поради което се прилага при лечение на менингит и енцефалит. Той се разгражда в черния дроб, а се излъчва чрез урината. Широкият спектър на действие, бързата чревна резорбция, доброто разпределение във всички органи и тъкани и благоприятната икономическа характеристика са причина за използуване на хлорамфеникола в лечението на коремния тиф, салмонелни инфекции,ритетциоза, хемофилусна пневмония,сепсис, микробиоло гично неидентифициарни менингити. Приложението му обаче трябва да се ограничава само за тежки, заплащващи живота заболявания, за които не съществуват алтернативни химиотерапевтици.
Най-същественият страничен ефект на хлоранфеникола е подтискането на функциите на костния мозък, вследствие на което се намалява броя на еритроцитите, левкоцитите и тромбоцитите, като в тежки случаи се развива апластична анемия.
У новородени той води до по-изразен токсичен ефект, изразен в т.н. "сив синдром", характеризиращ се с повръщане, нарушено дишане, понижение на температурата, цианоза и пепеляво-сив цвят на кожата. Смъртността при развитие на този синдром достига 40%. При приема на препарата може да се наблюдава дразнене на храносмилателния тракт и нарушение в усвояването на витамините В и К /хиповитаминоза В и К/.